The Banshees of Inisherin foregår på en avsidesliggende øy på vestkysten av Irland, og følger de to bestevennene Pádraic og Colm, som befinner seg ved et veiskille når Colm ut av det blå setter en stopper for det livslange vennskapet deres. En lamslått Pádraic forsøker å reparerer forholdet, med hjelp fra søsteren Siobhán og den unge og urolige øybeboeren Dominic, og nekter å akseptere nei som svar. Men Pádraics gjentatte innsats styrker bare hans tidligere venns beslutning, og når Colm stiller et desperat ultimatum, eskalerer hendelsene raskt, med sjokkerende konsekvenser.